Symptômes de la maladie héréditaire de Tay-Sachs

La maladie de Tay-Sachs est une maladie héréditaire sévère caractérisée par une déficience motrice progressive et un retard mental résultant de lésions des méninges d'un enfant.

La maladie de Tay-Sachs affecte généralement les enfants qui commencent à montrer des signes de la maladie vers l'âge de six mois. Il existe deux autres formes de la maladie, la maladie juvénile et tardive de Tay-Sachs, qui sont classées en fonction de l'âge des patients qui présentent des symptômes.

Maladie infantile de Tay-Sachs

La maladie infantile de Tay-Sachs est le type de maladie le plus courant, et bien que les lésions nerveuses puissent commencer in utero, les symptômes apparaissent généralement plus tard, vers l'âge de six mois..

Les premiers signes de maladie chez un enfant atteint de cette maladie peuvent inclure:

Un point rouge visible près du centre de la rétine.

La maladie progresse rapidement et les signes et symptômes se développent rapidement et deviennent plus graves. D'autres symptômes peuvent inclure:

Désintérêt pour l'environnement.

Les bébés atteints de la maladie de Tay-Sachs sont plus vulnérables aux infections que les autres enfants, et ce risque augmente à mesure que la maladie progresse. Une infection pulmonaire, comme la pneumonie, est la cause du décès de nombreux enfants atteints de cette maladie et est la principale cause de la diminution de l'espérance de vie associée à l'apparition chez les enfants..

La plupart des enfants présentant les premiers signes de la maladie de Tay-Sachs pendant la petite enfance ne survivent pas avant l'âge de quatre ans en raison de la gravité des symptômes et des infections récurrentes.

Maladie juvénile de Tay-Sachs

Les premiers signes sont généralement associés à des difficultés à développer la parole et la motricité. Les enfants ont généralement des difficultés à apprendre le mouvement et à marcher en raison de problèmes d'équilibre. De plus, ils peuvent avoir des problèmes de déglutition et d'apprentissage en raison de cette condition..

Les problèmes de perte de vision sont également évidents. La plupart des enfants souffrent de convulsions à mesure que la maladie progresse et présentent des signes de démence.

Au fil du temps, les enfants atteints de la maladie de Tay-Sachs juvénile perdent des signes de conscience et sont finalement incapables d'interagir avec leur environnement. Au début de l'adolescence, la plupart des enfants atteignent un état végétatif et meurent généralement de complications telles qu'une infection pulmonaire.

Maladie de Tay-Sachs à apparition tardive

Dans cette forme de maladie, les symptômes apparaissent généralement à l'adolescence ou au début de l'âge adulte. Les symptômes courants comprennent:

Difficulté à parler.

Diminution de la coordination et de l'équilibre.

Convulsions et secousses.

Environ un tiers des patients atteints d'une maladie d'apparition tardive développent un trouble mental. Ces patients ont généralement des hallucinations ou des délires, et peuvent également être diagnostiqués avec un trouble bipolaire ou une psychose.

Il s'agit de la forme la moins grave de la maladie de Tay-Sachs et n'est généralement pas associée à des complications mortelles, mais se caractérise par des symptômes qui réduisent la qualité de vie.

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La maladie de Tay-Sachs

Certains bébés peuvent développer la maladie génétique rare de Tay-Sachs après la naissance, qui détruit progressivement les neurones ou les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière. Le trouble est incurable jusqu'à présent, mais dans un proche avenir, les scientifiques s'attendent à trouver un remède et parient fortement sur la greffe de moelle osseuse et la thérapie génique..

Qu'est-ce que la maladie de Tay-Sachs?

La maladie de Tay-Sachs est une maladie neurodégénérative héréditaire qui se transmet de parent à enfant.

Chez les nourrissons, il s'agit d'une maladie mortelle rare et progressive. Cela fonctionne lorsqu'il n'y a pas d'hexosaminidase, une enzyme responsable de la dégradation des composants graisseux - le ganglioside. Ils sont nécessaires au développement normal du système nerveux et du cerveau..

Habituellement, les gangliosides sont clivés en continu par l'enzyme hexosaminidase A pour maintenir un bon équilibre. Mais dans la maladie de Tye-Sachs, cette enzyme (nécessaire pour éliminer les gangliosides en excès) est absente. Cela conduit à une accumulation de gangliosides dans le cerveau, ce qui rend difficile le fonctionnement des nerfs et entraîne des symptômes de la maladie..

Diverses formes de maladie de Tay-Sachs

La maladie de Tay-Sachs peut prendre de nombreuses formes. Le plus courant est infantile, qui se manifeste chez les enfants vers l'âge de 6 mois, après quoi leur développement ralentit. Les nourrissons atteints de troubles infantiles sévères ne vivent généralement que jusqu'à la petite enfance.

D'autres formes de cette maladie sont assez rares..

Les symptômes de la maladie de Tay-Sachs peuvent apparaître à un âge plus avancé - de 2 à 5 ans, mais ils ne sont généralement pas aussi évidents que dans la forme infantile. Cette condition est appelée hexosaminidase juvénile. La maladie progresse assez lentement et peut entraîner la mort entre 5 et 15 ans.

Il existe également une forme juvénile ou adulte tardive de la maladie, avec des symptômes apparaissant à l'âge adulte. C'est extrêmement rare. L'espérance de vie des personnes atteintes de ce trouble peut différer.

Un autre type de maladie de Tay-Sachs est l'hexosaminidase chronique légère. Les symptômes peuvent commencer à apparaître vers l'âge de 5 ans, puis n'apparaître qu'entre 20 et 30 ans.

Causes de la maladie de Tay-Sachs

Les causes de la maladie de Tay-Sachs peuvent être les suivantes:

  • Une mutation ou un changement dans le gène Hexa (une sous-unité de l'hexosaminidase A) empêche le corps de produire l'enzyme hexosaminidase A. Une carence en cette enzyme provoque l'accumulation de graisses appelées gangliosides dans le cerveau, qui affecte le système nerveux et provoque des maladies.
  • Si un enfant hérite de deux gènes Hexa défectueux, un chacun du père et de la mère, il développe la maladie de Tay-Sachs. Si un enfant reçoit un gène muté et que l'autre est normal, il s'avère être porteur. Il ne sera peut-être pas affecté par la maladie, mais portera le gène défectueux et le transmettra probablement à la progéniture.

Symptômes de la maladie de Tay-Sachs

Certains des symptômes courants de la maladie infantile de Tay-Sachs sont:

  • Réponse de peur exagérée aux sons forts
  • perte auditive;
  • perte de vision périphérique;
  • crampes musculaires;
  • faiblesse musculaire;
  • diminution de la fonction mentale;
  • tache rouge cerise dans l'œil;
  • troubles de l'élocution;
  • manque de coordination musculaire;
  • manque de mouvements coordonnés en rampant, en se retournant, en s'asseyant.

Symptômes d'autres formes de maladie de Tay-Sachs

Les symptômes d'autres formes de maladie de Tay-Sachs peuvent varier considérablement. Certains d'entre eux:

  • difficulté à respirer et à avaler;
  • démarche instable;
  • perte de vision;
  • convulsions;
  • paralysie;
  • déficience cognitive.

Diagnostics et tests

Pour diagnostiquer la maladie de Tay-Sachs, un test prénatal d'échantillonnage des villosités choriales (CVS) est effectué entre 10 et 12 semaines de gestation, au cours desquelles des échantillons cellulaires sont prélevés du placenta..

L'amniocentèse est un autre test qui se fait généralement entre 15 et 20 semaines de gestation. Il comprend la collecte de liquide amniotique et aide à identifier la fréquence de ce trouble..

Des tests génétiques des parents sont effectués pour déterminer s'ils sont porteurs de la maladie de Tay-Sachs. Dans le cas où l'enfant développe des symptômes de la maladie, le médecin peut d'abord poser des questions sur les antécédents familiaux. Ils peuvent également faire un examen physique des yeux de l'enfant pour vérifier la tache rouge cerise, qui est l'un des symptômes caractéristiques de la maladie de Tay-Sachs..

En outre, l'enfant peut se voir prescrire l'administration d'une analyse enzymatique de tissus ou d'échantillons de sang, qui examine la présence et le niveau d'hexosaminidase A. Dans la maladie de Tay-Sachs, ces indicateurs sont absents ou réduits..

Traitement de la maladie de Tay-Sachs

Il n'existe aucun remède contre la maladie de Tye-Sachs. Cependant, certaines méthodes peuvent aider à gérer ses symptômes. Par exemple, les anticonvulsivants sont utilisés pour contrôler les tremblements..

D'autres traitements de soutien peuvent inclure l'utilisation de la physiothérapie thoracique pour éliminer l'excès de mucus des poumons du bébé afin de soulager les problèmes respiratoires..

Si votre bébé a de la difficulté à avaler des aliments ou des liquides, le médecin peut suggérer une sonde de gastrostomie, un dispositif d'alimentation qui est inséré par le nez. Alternativement, la mise en place chirurgicale d'un tube d'oesophagogastrostomie est possible.

Le complexe de thérapie comprend également des massages qui aident à maintenir la flexibilité des articulations et des muscles..

Prévention de la maladie de Tay-Sachs

La prévention de la maladie infantile de Tay-Sachs est difficile car elle est héréditaire.

Des tests de dépistage, tels que l'amniocentèse ou le CVS des femmes enceintes, peuvent être utiles pour identifier les porteurs de ce trouble.

Les tests sanguins diagnostiques sont un autre moyen de savoir si les futurs parents sont porteurs du virus ou non..

Si un couple a des antécédents familiaux de trouble de Tay-Sachs, un généticien doit être consulté avant de planifier un enfant.

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La maladie de Tay-Sachs

La maladie de Tay-Sachs
SynonymesGangliosidose GM2, déficit en hexosaminidase
Tache rouge cerise vue sur la rétine dans la maladie de Tay-Sachs. Le centre de la fovéa apparaît en rouge vif car il est entouré d'une zone plus blanche.
Spécialitégénétique médicale
symptômesInitialement: diminution de la capacité de se retourner, de s'asseoir ou de ramper
Plus tard: convulsions, perte auditive, incapacité à bouger
Offensive conventionnelleDe trois à six mois
duréelong terme
Les typesNourrisson, juvénile, apparition tardive
les raisonsGénétique (autosomique récessif)
méthode de diagnosticTest des taux sanguins d'hexosaminidase A, tests génétiques
Diagnostic différentielSyndrome de Sandhoff, syndrome de Lee, lipofuscinoses céroïdes neuronales
traitementSoins de support, soutien psychosocial
PrévoirLa mort survient souvent dans la petite enfance
la fréquenceRare dans la population générale

La maladie de Tay-Sachs est une maladie génétique qui détruit les cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière. Le type le plus courant, connu sous le nom de maladie infantile de Tay-Sachs, apparaît entre trois et six mois, le bébé perdant la capacité de se retourner, de s'asseoir ou de ramper. Ceci est ensuite suivi par des crises, une perte auditive et une incapacité à bouger. La mort survient généralement dans la petite enfance. Moins fréquemment, la maladie peut survenir plus tard dans l'enfance ou à l'âge adulte. Ces formes sont généralement de nature plus douce..

La maladie de Tay-Sachs est causée par une mutation génétique dans un gène HEXA sur le chromosome 15. Il est hérité des parents de la personne de manière autosomique récessive. La mutation entraîne des tâches avec une enzyme appelée bêta-hexosaminidase A, qui conduit à une accumulation de la molécule de ganglioside GM2 dans les cellules, entraînant une toxicité. Diagnostic par mesure des taux sanguins d'hexosaminidase ou tests génétiques. C'est la gangliosidose de type GM2 et la sphingolipidose de type.

Le traitement de la maladie de Tay-Sachs est de nature bénéfique. Cela peut inclure plusieurs spécialités ainsi qu'un accompagnement psychologique pour la famille. La maladie est rare dans la population générale. Chez les Ashkénazes, les Canadiens français du sud-est du Québec et les cajuns du sud de la Louisiane, la maladie est plus courante. Environ 1 Ashkénaze sur 3600 est atteint à la naissance.

La maladie porte le nom de Varen Tay, qui, en 1881, décrivit pour la première fois une tache rouge symptomatique sur la rétine; et Bernard Sachs, qui décrivit en 1887 les changements cellulaires et nota une augmentation du taux de maladie chez les ashkénazes. Les porteurs d'un allèle Tay-Sachs sont généralement normaux. Il a été suggéré qu'être porteur peut fournir une protection contre d'autres maladies telles que la tuberculose, expliquant la persistance de l'allèle dans certaines populations. Les chercheurs recherchent une thérapie génique ou une thérapie enzymatique substitutive comme traitements possibles.

contenu

  • 1 Signes et symptômes
  • 2 Génétique
  • 3 Physiopathologie
  • 4 Diagnostics
  • 5 Prévention
  • 6 Gestion
  • 7 résultats
  • 8 Épidémiologie
  • 9 Histoire
  • 10 Société et culture
  • 11 domaines de recherche
    • 11.1 Thérapie de remplacement enzymatique
    • 11.2 Modèle Jacob Sheep
    • 11.3 Réduction de la thérapie par substrat
    • 11.4 Augmentation de l'activité de la β-hexosaminidase A
    • 11.5 Cordon de transplantation sanguine
  • 12 Références
  • 13 Liens externes

Signes et symptômes

La maladie de Tay-Sachs est généralement détectée pour la première fois chez les jeunes enfants d'environ 6 mois, présentant une réponse anormalement forte à des bruits soudains ou à d'autres stimuli connus sous le nom de «réponse de sursaut». Il peut également y avoir une léthargie ou une raideur musculaire (hypertension). La maladie est classée en plusieurs types, qui sont différenciés en fonction de l'apparition de l'âge des symptômes neurologiques..

  • Maladie infantile de Tay-Sachs Les bébés atteints de la maladie de Tay-Sachs semblent se développer normalement dans les six premiers mois suivant la naissance. Puis, à mesure que les neurones sont distendus par les gangliosides, une détérioration implacable commence dans les capacités mentales et physiques. L'enfant peut devenir aveugle, sourd, incapable d'avaler, atrophié et paralytique. La mort survient généralement avant l'âge de quatre ans.
  • Maladie juvénile de Tay-Sachs. La maladie juvénile de Tay-Sachs est moins courante que les autres formes de Tay-Sachs et est généralement observée en premier chez les enfants âgés de deux à dix ans. Les personnes atteintes de la maladie de Tay-Sachs développent des troubles cognitifs et moteurs, une dysarthrie, une dysphagie, une ataxie et une spasticité. La mort survient généralement entre cinq et quinze ans.
  • Maladie / Retard Tay-Sachs pour les adultes. Une forme rare de cette maladie, connue sous le nom de l'âge adulte ou maladie de Tay-Sachs retardée, a généralement ses premiers symptômes au cours des années 30 ou 40. Contrairement à d'autres formes, la maladie de Tay-Sachs à apparition tardive n'est généralement pas mortelle car les conséquences peuvent arrêter la progression. Il est souvent diagnostiqué. Elle se caractérise par une instabilité de la démarche et une détérioration neurologique progressive. Les symptômes des derniers stades de Tay-Sachs - qui commencent généralement à être observés à l'adolescence ou au début de l'âge adulte - comprennent des difficultés à parler et à avaler, une démarche instable, la spasticité, une diminution des maladies cognitives et mentales, en particulier une psychose de type schizophrène. Les personnes atteintes de Tay-Sachs tardifs peuvent devenir des utilisateurs de fauteuils roulants à temps plein à l'âge adulte.

Jusque dans les années 1970 et 1980, lorsque la génétique moléculaire de la maladie est devenue connue, les formes juvéniles et adultes de la maladie n'étaient pas toujours reconnues comme des variantes de la maladie de Tay-Sachs. Teya-Sachs post-infantile est souvent diagnostiqué comme un autre trouble neurologique tel que l'ataxie de Friedreich.

la génétique

La maladie de Tay-Sachs est une maladie génétique autosomique récessive, ce qui signifie que lorsque les deux parents sont porteurs, il y a un risque de 25% d'avoir un enfant malade à chaque grossesse. L'enfant affecté recevrait une copie mutée du gène de chaque parent. Tay-Sachs résulte d'une mutation du gène HEXA sur le chromosome 15, qui code pour la sous-unité alpha bêta-N-acétylhexosaminidase A, dans les enzymes lysosomales. En 2000, plus de 100 mutations différentes avaient été identifiées dans le gène HEXA humain. Ces mutations comprenaient des insertions et des délétions de base unique, des mutations d'épissage de phase, des mutations faux-sens et d'autres modèles plus complexes. Chacune de ces mutations modifie un produit de gène protéique (c'est-à-dire une enzyme), inhibant parfois gravement sa fonction. Ces dernières années, des études démographiques et des analyses généalogiques ont montré comment de telles mutations se produisent et se propagent dans de petites populations de fondateurs. La recherche initiale s'est concentrée sur plusieurs de ces populations fondatrices:

  • Ashkenazi. Un insert de base de quatre paires dans l'exon 11 (1278insTATC) entraîne une modification du cadre de lecture pour le gène HEXA. Cette mutation est la mutation la plus courante dans la population juive ashkénaze et conduit à la forme infantile de la maladie de Tay-Sachs..
  • Cajuns. La même mutation 1278insTATC se produit chez les Juifs - Ashkenazi se produit dans la population Cajun du sud de la Louisiane. Les chercheurs ont retracé les origines des familles natives de Louisiane à l'un des couples fondateurs - non connu pour être juif - qui vivait en France au 18ème siècle.
  • Franco est des Canadiens. Deux mutations, sans rapport avec la mutation ashkénaze / cajun, sont absentes en France, mais courantes chez les Canadiens français vivant dans l'est du Québec et les Acadiens du Nouveau-Brunswick. L'analyse de la généalogie suggère que la mutation était rare jusqu'à la fin du 17e siècle.

Dans les années 1960 et au début des années 1970, lorsque la base biochimique de la maladie de Tay-Sachs a été connue pour la première fois, aucune mutation n'a été directement séquencée pour les maladies génétiques. Les chercheurs de cette époque ne savaient pas encore à quelle fréquence le polymorphisme se produirait. L'hypothèse du marchand de fourrures juif, avec l'implication qu'une mutation devrait se propager d'une population à une autre, reflète les connaissances de l'époque. Des études ultérieures, cependant, ont montré qu'une grande variété de mutations hexagonales différentes peuvent provoquer des maladies. Parce que Teya-Sachs a été l'un des premiers troubles génétiques pour lesquels un dépistage génétique à grande échelle a été possible, il est l'un des premiers troubles génétiques dans lequel la prévalence de l'hétérozygotie composée a été démontrée.

L'hétérozygotie composée explique finalement la variabilité de cette maladie, y compris les formes d'apparition tardive. La maladie peut potentiellement résulter de l'hérédité de deux mutations non liées dans le gène HEXA, une de chaque parent. Les résultats infantiles classiques sont la maladie de Tay-Sachs, lorsqu'un enfant hérite de mutations des deux parents qui arrêtent complètement la biodégradation des gangliosides. Les formes d'apparition tardive surviennent en raison de mutations de bases diverses - les personnes atteintes de la maladie de Tay-Sachs peuvent techniquement être des hétérozygotes, avec deux mutations hexa différentes qui inactivent, modifient ou inhibent l'activité enzymatique. Lorsqu'un patient a au moins une copie hexadécimale qui permet encore un certain niveau d'activité de l'hexosaminidase A, une forme ultérieure d'apparition se produit. Lorsque la maladie survient en raison de deux mutations non liées, le patient est dit être une combinaison d'hétérozygotes.

Les porteurs hétérozygotes (individus qui héritent d'un allèle mutant) présentent une activité enzymatique anormale mais ne présentent aucun symptôme de maladie. Ce phénomène s'appelle la dominance; La raison biochimique de la dominance de type sauvage des allèles sur les allèles mutants non fonctionnels dans les erreurs métaboliques innées vient du fonctionnement des enzymes. Les enzymes sont des catalyseurs protéiques pour les réactions chimiques; en tant que catalyseurs, ils accélèrent la réaction sans être utilisés dans le processus, de sorte que seule une petite quantité d'enzyme est nécessaire pour effectuer la réaction. Une personne homozygote pour une mutation dans un gène non fonctionnel pour une enzyme qui code a peu ou pas d'activité enzymatique, elle présentera donc un phénotype anormal. L'hétérozygote (individu hétérozygote) a au moins la moitié du niveau normal d'activité enzymatique due à l'expression de l'allèle de type sauvage. Ce niveau est généralement suffisant pour permettre une fonction normale et empêcher ainsi l'expression phénotypique..

physiopathologie

La maladie de Tay-Sachs est causée par une activité insuffisante de l'enzyme hexosaminidase A. L'hexosaminidase A est une enzyme d'hydrolyse vitale trouvée dans les lysosomes qui décompose les sphingolipides. Lorsque l'hexosaminidase A ne fonctionne plus correctement, les lipides s'accumulent dans le cerveau et interfèrent avec les processus biologiques normaux. Hexosaminidases décompose spécifiquement les dérivés d'acides gras appelés gangliosides; ils sont fabriqués et biodégradables rapidement au début de la vie à mesure que le cerveau se développe. Les patients porteurs et Tay-Sachs peuvent être identifiés à l'aide d'un simple test sanguin qui mesure l'activité de l'hexosaminidase A..

L'hydrolyse à partir du ganglioside GM2 nécessite trois protéines. Deux d'entre eux sont des sous-unités de l'hexosaminidase A; le troisième est une petite protéine de transport glycolipidique, un activateur de protéine GM2 (GM2A), qui agit comme un cofacteur spécifique du substrat pour l'enzyme. Une carence en l'une de ces protéines conduit au stockage des gangliosides, principalement dans les lysosomes des neurones. La maladie de Tay-Sachs (avec la variante AB de la gangliosidose GM2 et la maladie de Sandhoff) résulte d'une mutation héritée des deux parents qui désactive ou inhibe ce processus. La plupart des mutations de Tay-Sachs n'affectent probablement pas directement la protéine des éléments fonctionnels (par exemple, sur le site actif). Au lieu de cela, ils provoquent un pliage incorrect (fonction perturbatrice) ou désactivent le transport intracellulaire.

Diagnostique

Chez les patients présentant une suspicion clinique de maladie de Tay-Sachs, quel que soit l'âge d'apparition, le test initial implique un dosage enzymatique pour mesurer l'activité de l'hexosaminidase dans le sérum, les fibroblastes ou les leucocytes. L'activité totale de l'enzyme hexosaminidase est réduite chez les patients Tay-Sachs, tout comme le pourcentage d'hexosaminidase A. Après confirmation de la diminution de l'activité enzymatique chez l'individu, la confirmation de l'analyse moléculaire peut être poursuivie. Tous les patients présentant un début infantile de la maladie de Tay-Sachs ont une macula «rouge cerise» dans la rétine, qui peut être facilement observée par un médecin à l'aide d'un ophtalmoscope. Cette tache rouge est une zone de la rétine qui apparaît rouge des gangliosides dans les cellules ganglionnaires rétiniennes environnantes. La circulation choroïdienne apparaît à travers la zone "rouge" de cette fosse, où toutes les cellules ganglionnaires rétiniennes sont repoussées pour augmenter l'acuité visuelle. Ainsi, cette tache rouge cerise est la seule partie normale de la rétine; il montre en contraste avec le reste de la rétine. L'analyse microscopique des neurones rétiniens montre qu'ils sont étirés par un stockage excessif des gangliosides. Contrairement à d'autres maladies du stockage lysosomal (par exemple, la maladie de Gaucher, la maladie de Niemann-Pick et la maladie de Sandhoff), l'hépatomégalie (hypertrophie du foie et de la rate) n'est pas prise en compte à Tay-Sachs.

la prévention

Trois approches principales ont été utilisées pour prévenir ou réduire l'incidence de Tay-Sachs:

  • Diagnostic prénatal. Si les deux parents sont identifiés comme porteurs, des tests génétiques prénataux peuvent déterminer si le fœtus a hérité d'une copie génique défectueuse des deux parents. La chirurgie chorionique (CVS), la forme la plus courante de diagnostic prénatal, peut être effectuée entre 10 et 14 semaines de gestation. L'amniocentèse est généralement réalisée entre 15 et 18 semaines. Ces procédures présentent un risque de fausse couche de 1% ou moins.
  • Le diagnostic génétique préimplantatoire. En retirant les œufs de la mère pour la fécondation in vitro, l'embryon peut être testé pour un trouble avant l'implantation. Les embryons sains sont ensuite récoltés et transférés dans l'utérus de la mère, tandis que les embryons malsains sont jetés. En plus de la maladie de Tay-Sachs, le diagnostic génétique préimplantatoire a été utilisé pour prévenir la fibrose kystique et la drépanocytose, entre autres troubles génétiques..
  • Sélectionnez Tapis. Dans les cercles juifs orthodoxes, Dor Yeshorim dirige un programme de dépistage anonyme afin que les porteurs de Tay-Sachs et d'autres troubles génétiques puissent éviter de se marier..

contrôle

En 2010, il n'y avait pas de remède qui s'attaque à la cause de la maladie de Tay-Sachs ou pourrait ralentir sa progression; les gens reçoivent des soins de soutien pour soulager les symptômes et prolonger la vie, ce qui les rend moins susceptibles de contracter des infections. Les bébés reçoivent des sondes d'alimentation lorsqu'ils ne peuvent plus avaler. Dans les derniers stades de Tay-Sachs, les médicaments (comme le lithium pour la dépression) peuvent parfois contrôler les symptômes psychiatriques et les convulsions, bien que certains médicaments (tels que les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines, l'halopéridol et la rispéridone) soient associés à des effets secondaires importants..

résultats

À partir de 2010, même avec les meilleurs soins médicaux, les enfants atteints de la maladie de Tay-Sachs infantile ont tendance à mourir à l'âge de 4 ans. Les enfants de la forme juvénile sont susceptibles de mourir entre 5 et 15 ans, tandis que ceux de la forme adulte probablement pas affecté.

épidémiologie

Les ashkénazes ont une incidence élevée de Tay-Sachs et d'autres maladies de stockage des lipides. Aux États-Unis, environ 1 ashkénaze sur 27 à 1 sur 30 est un porteur récessif. L'incidence de la maladie est d'environ 1 nouveau-né ashkénaze sur 3500. Les Canadiens français et la communauté cajun de Louisiane ont une apparence ashkénaze. Les Irlandais américains ont 1 chance sur 50 de devenir un locuteur natif. Dans la population générale, l'incidence des porteurs hétérozygotes est d'environ 1 sur 300. L'incidence est d'environ 1 nouveau-né sur 320 000 dans la population générale aux États-Unis..

Trois classes principales de théories ont été proposées pour expliquer la fréquence élevée des locuteurs de Tay-Sachs dans la population juive ashkénaze:

  • Avantage hétérozygote. Lorsqu'elle est appliquée à un allèle spécifique, cette théorie affirme que les porteurs de la mutation ont un avantage sélectif, peut-être dans un environnement particulier..
  • Compensation reproductive. Les parents qui ont perdu un enfant à cause d'une maladie ont tendance à «compenser» en ayant des enfants supplémentaires pour les remplacer. Ce phénomène peut soutenir et peut-être même augmenter l'incidence des maladies autosomiques récessives.
  • Effet fondateur. Cette hypothèse affirme que la fréquence élevée des chromosomes 1278insTATC est le résultat d'une fréquence accrue d'un allèle qui existait par hasard dans une population fondatrice précoce.

La maladie de Tay-Sachs a été l'une des premières maladies génétiques pour lesquelles l'épidémiologie a été étudiée à l'aide de données moléculaires. La recherche de Tay-Sachs sur les mutations à l'aide de nouvelles techniques moléculaires telles que les tests de déséquilibre de liaison et de coalescence a apporté un consensus émergent parmi les chercheurs soutenant la théorie de l'effet fondateur.

l'histoire

Varena Tay et Bernard Sachs, deux médecins, ont décrit la progression de cette maladie et fourni des critères de diagnostic différentiel pour la distinguer d'autres troubles neurologiques présentant des symptômes similaires.

Tay et Sachs ont tous deux signalé les premiers cas parmi les familles juives ashkénazes. Tay a rapporté ses observations en 1881 dans le premier volume des actes de la British Ophthalmological Society, dont il était un membre fondateur. En 1884, il a vu trois cas dans la même famille. Plusieurs années plus tard, Bernard Sachs, un neurologue américain, rapporta des résultats similaires lorsqu'il rapporta un cas de «développement cérébral arrêté» avec d'autres membres des sociétés neurologiques de New York..

Sachs, qui a reconnu que la maladie était familiale, a suggéré que la maladie devrait être appelée idiotie familiale amaureuse. Cependant, sa base génétique est encore mal connue. Bien que Gregor Mendel ait publié son article sur la génétique des pois en 1865, l'article de Mendel a été largement oublié pendant plus d'une génération - pas redécouvert par d'autres scientifiques jusqu'en 1899. Ainsi, le modèle de Mendel pour expliquer Thea-Sachs n'était pas disponible pour les scientifiques et les médecins de l'époque. La première édition de l'Encyclopédie juive, publiée en 12 volumes entre 1901 et 1906, décrivait ce que l'on savait alors de la maladie:

C'est un fait curieux que l'idiotie familiale amaureuse, une maladie rare et mortelle des enfants, se trouve principalement chez les Juifs. Le plus grand nombre de cas a été signalé aux États-Unis à plus de trente. C'est à première vue qu'il s'agissait d'une maladie exclusivement juive, car la plupart des cas auraient d'abord été signalés entre juifs russes et polonais; mais récemment, des cas d'enfants non juifs ont été signalés. Les principales caractéristiques de cette maladie sont la décrépitude mentale et physique progressive; faiblesse et paralysie de tous les membres; et marasme associé à des changements symétriques de la macula. Dans une étude des cas signalés, ils ont constaté que ni la consanguinité, ni les précurseurs syphilitiques, alcooliques ou neuraux dans une histoire familiale ne sont des facteurs dans l'étiologie de la maladie. Aucune mesure préventive n'a encore été ouverte et aucun traitement n'a été bénéfique, mettant fin à tous les cas mortellement.

L'immigration juive aux États-Unis a culminé entre 1880 et 1924, avec des immigrants arrivant de Russie et d'Europe de l'Est; c'était aussi une période de nativisme (hostilité envers les immigrés) aux États-Unis. Les opposants à l'immigration doutent souvent que les immigrants d'Europe du Sud et de l'Est puissent être assimilés à la société américaine. Les rapports sur la maladie de Tay-Sachs ont contribué à la perception parmi les nativistes que les Juifs étaient une race inférieure.

En 1969, Shintaro Okada et John S. O'Brien ont montré que la maladie de Tay-Sachs était causée par un défaut enzymatique; il a également montré que les patients de Tay-Sachs peuvent être diagnostiqués en dosant l'activité hexosaminidase. Le développement ultérieur du test enzymatique a montré que les niveaux d'hexosaminidases A et B peuvent être mesurés chez les patients et les porteurs, permettant une détection fiable des hétérozygotes. Au début des années 1970, les chercheurs ont développé des protocoles pour les tests néonatals, le dépistage des porteurs et le diagnostic prénatal. À la fin de 1979, les chercheurs avaient identifié trois variantes de la forme de gangliosidose GM2, y compris la maladie de Sandhoff et la variante AB GM2-gangliosidose, ce qui explique les faux négatifs des tests de porteurs..

Société et culture

Depuis le début des tests de porteurs pour Tay-Sachs en 1971, des millions d'Ashkénazes ont été présentés comme porteurs. Les communautés juives ont embrassé la raison du dépistage génétique de 1970 à. Le succès de la maladie de Tay-Sachs a conduit Israël à devenir le premier pays à offrir un dépistage et des conseils génétiques gratuits à tous les couples et à ouvrir des discussions sur la quantité appropriée de tests génétiques pour d'autres maladies en Israël..

Étant donné que la maladie de Tay-Sachs était l'une des premières maladies génétiques autosomiques récessives pour lesquelles il y avait un test de dosage enzymatique (avant les méthodes de test de réaction en chaîne par polymérase), elle a été étudiée de manière intensive comme modèle pour toutes ces maladies, et les chercheurs ont essayé de mettre en évidence le processus sélectif. Un débat en cours sur la question de savoir si les hétérozygotes (porteurs) ont ou ont eu un avantage sélectif. La présence de quatre troubles de la mémoire lysosomale différents dans la population juive ashkénaze suggère une préférence sélective passée pour les porteurs hétérozygotes de ces conditions ".

Cette controverse entre chercheurs reflète trois débats parmi les généticiens en général:

  • Domination versus overdominance. En génétique appliquée (sélection sélective et élevage agricole), cette controverse reflète le débat séculaire sur la question de savoir si la dominance ou la sur-dominance fournit une meilleure explication de l'hétérosis (vigueur hybride).
  • Controverse classique / équilibre. L'hypothèse classique de variation génétique, souvent associée à Hermann Muller, soutient que la plupart des gènes sont du type sauvage normal et que la plupart des gens sont homozygotes pour ce type sauvage, alors que la majorité du choix est un choix purificateur qui fonctionne pour éliminer les allèles délétères. L'hypothèse d'équilibrage, souvent associée à Dobrzhanskaya, soutient que l'hétérozygotie sera commune aux locus, et qu'elle reflète souvent soit un choix directionnel, soit un équilibrage des choix.
  • Éleveurs contre neutralisants. Dans la génétique théorique des populations, les sélectionneurs soulignent la primauté de la sélection naturelle comme déterminant du développement et du changement dans une population, tandis que les neutralisateurs privilégient la forme de théorie neutre de l'évolution moléculaire de Mota Kimura, qui met l'accent sur le rôle de la dérive génétique..

directions de recherche

Thérapie de remplacement enzymatique

Les techniques de thérapie de remplacement enzymatique ont été étudiées pour les défauts de stockage lysosomal et pourraient potentiellement être utilisées pour traiter Tay-Sachs également. L'objectif serait de remplacer une enzyme non fonctionnelle, un processus similaire à l'injection d'insuline pour le diabète. Cependant, dans des études précédentes, l'enzyme HEX elle-même était considérée comme trop grande pour passer à travers une couche spécialisée de cellules dans les vaisseaux sanguins qui forment la barrière hémato-encéphalique chez l'homme..

Les chercheurs ont également tenté d'implanter directement l'enzyme manquante, l'hexosaminidase A, dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) qui lave le cerveau. Cependant, les neurones intracérébraux ne semblent pas capables de prendre efficacement cette grosse molécule physiquement importante, même si c'est directement par eux. Ainsi, cette approche du traitement de la maladie de Tay-Sachs a également été inefficace jusqu'à présent..

modèle Jacob mouton

La maladie de Tay-Sachs existe chez les moutons de Jacob. Le mécanisme biochimique de cette maladie chez le mouton de Jacob est pratiquement identique à celui de l'homme, dans lequel la diminution de l'activité de l'hexosaminidase A entraîne une augmentation de la concentration de gangliosides GM2 chez l'animal atteint. Le séquençage de l'ADNc du gène HEXA des moutons touchés Jacobs a montré le même nombre de nucléotides et d'exons que dans le gène HEXA humain, et 86% de l'identité de la séquence nucléotidique. Une mutation faux-sens (G444R) a été trouvée dans l'ADNc HEXA du mouton affecté. Cette mutation est un changement dans un nucléotide à la fin de l'exon 11, entraînant l'élimination de cet exon (c'est-à-dire avant la traduction) par épissage. Le modèle Tay-Sachs fourni par Jacob Sheep est le premier à offrir des promesses en tant que médicament de thérapie génique dans les essais cliniques qui pourrait s'avérer utile dans le traitement de la maladie chez l'homme..

Thérapie de réduction de substrat

D'autres méthodes expérimentales incluent la thérapie expérimentale de réduction du substrat, qui tente d'utiliser des enzymes alternatives pour augmenter le catabolisme cérébral des gangliosides GM2 au point où l'activité de dégradation résiduelle est suffisante pour empêcher l'accumulation de substrat. Une expérience a montré que l'utilisation de l'enzyme sialidase permet de contourner efficacement un défaut génétique et que, par conséquent, les gangliosides GM2 sont métabolisés de sorte que leurs niveaux deviennent presque insignifiants. Si un traitement pharmacologique sûr peut être développé - un traitement qui augmente l'expression de la sialidase lysosomale dans les neurones sans autre toxicité - alors cette nouvelle forme de thérapie pourrait guérir de manière significative la maladie..

Une autre thérapie métabolique sous la maladie de Tay-Sachs utilise le miglustat. Ce médicament est un inhibiteur réversible de l'enzyme glucosylcéramide synthase, qui catalyse la première étape de la synthèse du glucose à base de glycosphingolipides comme le ganglioside GM2.

Augmentation de l'activité bêta-hexosaminidase A

La maladie de Tay-Sachs étant une carence en β-hexosaminidase A, recevant une substance qui augmente son activité, les personnes touchées ne s'aggraveront pas aussi rapidement ou pas du tout. Alors que pour la maladie de Tay-Sachs infantile, il n'y a pas de β-hexosaminidase, donc le traitement sera inefficace. Cependant, pour les personnes souffrant de la maladie de Tay-Sachs retardée, elles ont toujours de la β-hexosaminidase A. Il a été démontré que le médicament pyriméthamine augmente l'activité de la β-hexosaminidase A. de l'hexagone normal ", au-dessus duquel les signes phénotypiques commencent à disparaître.

Greffe de cordon sanguin

Il s'agit d'une procédure sévère qui consiste à tuer le système circulatoire du patient avec une chimiothérapie et des injections de sang de cordon ombilical. Cette procédure a été effectuée précédemment, avec plusieurs survivants de la forme infantile, âgés de 8 ans et plus. Le sang du cordon ombilical est immature, il accepte donc facilement son nouveau propriétaire sans le rejeter. À ce jour, les deux hôpitaux qui effectuent cette procédure sont l'Université du Minnesota et le Duke Medical Center..

Les critiques critiquent sa nature sévère et le fait qu'il n'est pas autorisé. Il lui est également difficile de traverser la barrière hémato-encéphalique. Le traitement commence tôt, mieux c'est. C'est souvent très cher, avec 25 000 $ par unité. Les adultes auront besoin de nombreuses unités de sang de cordon.

La maladie de Tay-Sachs

La maladie de Tay-Sachs (CTS) (également connue sous le nom de gangliolipidose GM2 ou déficit en hexosaminidase ou idiotie amaurotique de la petite enfance) est une maladie génétique autosomique récessive qui provoque une détérioration progressive des capacités mentales et physiques d'un enfant. Les premiers signes de la maladie apparaissent généralement vers l'âge de 6 mois. Le trouble entraîne généralement la mort de la personne malade vers l'âge de 4 ans.

La maladie est causée par un défaut génétique dans un gène particulier. Si l'enfant né est affecté par XTS, cela signifie qu'elle a hérité d'une copie du gène défectueux de chacun des parents. La maladie se manifeste lorsqu'une quantité dangereuse de gangliosides s'accumule dans les cellules nerveuses du cerveau, entraînant la mort prématurée de ces cellules. À ce jour, il n'existe aucun médicament efficace ou autre traitement pour cette maladie. Le CCS est assez rare par rapport à d'autres maladies récessives telles que la fibrose kystique (fibrose kystique) et la drépanocytose - qui sont beaucoup plus courantes.

La maladie porte le nom de l'ophtalmologiste britannique Warren Tay, qui a décrit pour la première fois une tache rouge sur la rétine en 1881, et du neurologue américain Bernard Sachs, qui a travaillé à l'hôpital Mount Sinai de New York (il a décrit les changements cellulaires qui se produisent dans le CCS et dans 1 887 ont noté une augmentation de l'incidence de la maladie parmi les Juifs ashkénazes, d'origine ethnique d'Europe de l'Est).

Une étude de la maladie, réalisée à la fin du 20e siècle, a montré que la maladie de Tay-Sachs est causée par des mutations du gène HEXA, situé sur le chromosome 15. À ce jour, un grand nombre de mutations HEXA ont déjà été découvertes et de nouvelles études fournissent des informations sur de nouvelles mutations. Ces mutations sont très fréquentes dans plusieurs populations. Le nombre de porteurs chez les Canadiens français (vivant dans le sud-est du Québec) est presque le même que chez les juifs ashkénazes, cependant, les mutations qui causent le CTS parmi ces groupes ethniques sont différentes. De nombreux membres de l'ethnie Caijn (qui vivent maintenant dans le sud de la Louisiane) portent les mêmes mutations, les plus courantes parmi les Juifs ashkénazes. Comme indiqué, ces mutations sont très rares et ne se produisent pas dans les populations génétiquement isolées. Autrement dit, la maladie ne peut résulter que de l'hérédité de deux mutations indépendantes dans le gène HEXA.

Classification et symptômes

La maladie de Tay-Sachs est classée dans différents forums, en fonction du moment de l'apparition des symptômes neurologiques. La forme de la maladie reflète la variante de la mutation.

Forme infantile de la maladie de Tay-Sachs

Au cours des six premiers mois après la naissance, les bébés se développent normalement. Mais, une fois que les cellules nerveuses ont accumulé des gangliosides et, par conséquent, s'étirent, il y a une détérioration continue des capacités mentales et physiques du patient. L'enfant devient aveugle, sourd et ne peut pas avaler. Les muscles commencent à s'atrophier à la suite de quoi une paralysie se produit. La mort survient généralement avant l'âge de quatre ans.

Maladie de Tay-Sachs chez les adolescents

Cette forme de la maladie est extrêmement rare et se manifeste généralement chez les enfants âgés de 2 à 10 ans. Ils développent des problèmes cognitifs et moteurs, des problèmes d'élocution (dysarthrie), de déglutition (dysphagie), de troubles de la démarche (ataxie) et de spasticité. Les patients atteints de XTS chez les adolescents meurent généralement entre 5 et 15 ans.

Maladie de Tay-Sachs chez l'adulte

Une forme rare de la maladie, connue sous le nom de maladie de Tay-Sachs adulte ou maladie de Tay-Sachs tardive (LOTS), survient chez les patients âgés de 20 à 30 ans. LOTS est souvent mal diagnostiqué et généralement pas mortel. Elle se caractérise par une démarche altérée et une détérioration progressive de la fonction neurologique. Les symptômes de cette forme, qui surviennent à l'adolescence ou au début de l'âge adulte, sont les suivants: problèmes d'élocution et de déglutition, instabilité de la démarche, spasticité, diminution des capacités cognitives, maladie mentale, en particulier schizophrénie sous forme de psychose.

Forme adulte de XTS (LOTS anglais)

Même avant les années 1970 et 80, lorsque la nature moléculaire de la maladie est devenue connue, les formes adultes et adolescents n'étaient presque jamais considérées comme des formes de la maladie de Tay-Sachs. Le ChTS qui survient à l'adolescence ou à l'âge adulte est souvent diagnostiqué comme d'autres troubles neurologiques, tels que l'ataxie de Friedreich. Les personnes atteintes de SCT à l'âge adulte se déplacent souvent en fauteuil roulant, mais beaucoup d'entre elles vivent presque pleinement, mais seulement si elles s'adaptent à des complications physiques et psychiatriques (qui peuvent être contrôlées avec des médicaments).

La journaliste Janet Silver Ghent a décrit l'expérience de la jeune fille Vera, issue d'une famille juive russe, immigrée aux États-Unis alors qu'elle était encore enfant. Il y a vingt ans, quand Vera Pesotchinsky avait 14 ans, elle avait des problèmes d'élocution (son discours est devenu indistinct, indistinct), c'est pourquoi ses parents se sont tournés vers un orthophoniste pour obtenir de l'aide. Plus tard, la fille a commencé à avoir des problèmes de coordination, parfois même elle est tombée, en plus, Vera ne pouvait pas clairement faire certains mouvements coordonnés (par exemple, elle ne pouvait pas éplucher une pomme de terre). La mère de Vera a demandé l'avis de spécialistes dans le domaine de la neurologie et de la psychiatrie. Ce n'est que 12 ans plus tard, et après un grand nombre d'erreurs de diagnostic, que la jeune fille a finalement été diagnostiquée avec LOTS. Malgré son handicap, Vera est diplômée du Wellesley College et d'un MBA de l'Université de Santa Clara. Selon J.Ghent, Vera vit de façon indépendante, travaille tous les jours dans l'entreprise familiale, et en plus, elle est fermement convaincue qu'elle n'est pas devenue victime de CTS, et son exemple indique qu'il est possible de vivre assez normalement avec cette maladie. La foi est un exemple pour tous les patients atteints de cette maladie, elle s'adresse à toutes les personnes touchées par cette maladie et ajoute de la motivation à lutter pour la santé: «Bien sûr, vous pouvez« vous effondrer »et être malade, mais vous pouvez aussi être soigné. Faites tout ce que vous pouvez pour traiter la maladie, car si je n'avais pas fait cela, ma situation aurait été bien pire ".

Physiopathologie

La maladie de Tay-Sachs est due à une activité insuffisante de l'enzyme hexosaminidase A, qui catalyse la biodégradation d'une certaine classe d'acides gras appelés gangliosides. L'hexosaminidase A est une enzyme hydrolytique vitale trouvée dans les lysosomes et détruit les lipides. Lorsque l'hexosaminidase A cesse de fonctionner correctement, les lipides s'accumulent dans le cerveau et interfèrent avec les processus biologiques normaux. Les gangliosides sont produits et biodégradés rapidement, tôt dans la vie, pendant que le cerveau se développe. Les patients et les porteurs de la maladie de Tay-Sachs peuvent être identifiés en passant un test sanguin biochimique relativement simple qui détermine l'activité de l'hexosaminidase A.

Trois protéines sont nécessaires pour l'hydrolyse des gangliosides GM2. Deux d'entre eux sont des sous-unités de l'hexosaminidase A, et le troisième est une protéine de transport glycolipidique c, la protéine activatrice GM2 (GM2A), qui agit comme un substrat pour un cofacteur spécifique de l'enzyme. La carence en l'une de ces protéines conduit à l'accumulation de gangliosides, principalement dans les lysosomes des cellules nerveuses. La maladie de Tay-Sachs (avec la gangliosidose GM2 et la maladie de Sandhoff) survient en raison de mutations génétiques héritées des deux parents, ou désactive ou inhibe la dégradation de ces substances. La plupart des mutations XTS, selon les scientifiques, n'affectent pas les éléments fonctionnels de la protéine. Au lieu de cela, ils provoquent une accumulation ou un stockage incorrect de l'enzyme, rendant le transport intracellulaire impossible..

La génétique

ChTS est une maladie génétique autosomique récessive. Cela signifie que si les deux parents sont porteurs du gène défectueux, le risque qu'un nouveau-né soit malade est de 25%. Les gènes autosomiques sont des gènes chromosomiques, ils ne se trouvent pas sur l'un des chromosomes sexuels. Chaque personne porte deux copies de chaque gène autosomique, une héritée de chaque parent. Si les deux parents sont porteurs de la mutation, alors selon les lois génétiques de Mendel, la probabilité de transmettre la maladie à l'enfant est de 25%. Comme toutes les maladies génétiques, le CTS peut survenir à n'importe quelle génération, peu importe le moment où la mutation est apparue pour la première fois. Bien que les mutations qui causent XTS soient assez rares.

Les maladies autosomiques récessives surviennent lorsqu'un enfant hérite de deux copies d'un gène autosomique défectueux, c'est-à-dire qu'aucune copie ne peut participer au processus de transcription ou d'expression en tant que produit fonctionnel pour la formation d'une enzyme.

ChTS est causé par une mutation du gène HEXA, qui est situé sur le chromosome 15 et code pour l'activité de la sous-unité alpha de l'enzyme lysosomale bêta-N-acétylhexoaminidase A. En 2000, plus de 100 mutations du gène HEXA ont été identifiées, cependant, le nombre de mutations connues augmente constamment. Ces mutations se présentent sous la forme d'insertions de paires de bases, de leurs délétions, cela peut être un site d'épissage d'une mutation, des mutations ponctuelles, etc. Chacune de ces mutations modifie le produit protéique et supprime ainsi l'activité de l'enzyme. Des études démographiques récentes ont montré lesquelles des mutations surviennent et se propagent au sein de quelques groupes ethniques. La recherche était basée sur les groupes suivants:

  • Juifs ashkénazes. Ils sont caractérisés par l'insertion de quatre paires de bases dans l'exon 11 (1278insTATC). Cela entraîne une détérioration du cadre de lecture du gène HEXA. Cette mutation est la plus courante chez les juifs ashkénazes et conduit à la forme infantile de la maladie de Tay-Sachs..
  • Caijn. Dans ce groupe ethnique (dont la population vit aujourd'hui dans le sud de la Louisiane, aux États-Unis), qui a été séparé du reste de la population plusieurs siècles plus tard par des différences linguistiques, HTS provoque les mêmes mutations qui sont les plus courantes chez les juifs ashkénazes. Les chercheurs ont étudié l'ascendance de tous les porteurs de plusieurs familles de la Louisiane et identifié le couple dans lequel un enfant atteint de XTS est né. Cependant, cette épouse n'était pas des descendants de juifs qui vivaient en France au XVIIIe siècle..
  • Franco-Canadiens. Cette population est caractérisée par la suppression d'une longue séquence nucléotidique, ce qui conduit à l'apparition des mêmes pathologies qui provoquent les mutations décrites ci-dessus (qui surviennent chez les juifs ashkénazes et cajn). À mesure que le nombre de Juifs ashkénazes, le nombre de personnes dans la population canadienne-française augmentait rapidement, avec un petit groupe de fondateurs, cependant, ils sont restés isolés du reste de la population en raison de barrières géographiques, culturelles et linguistiques. Auparavant, on croyait que les mutations dans ces deux populations sont identiques et que la prévalence du SCC dans l'est du Québec est causée par le flux génétique. Certains chercheurs ont alors soutenu qu'un «ancêtre juif sexuellement actif» a conduit à l'émergence d'une mutation pathogène au sein de la population canadienne-française. Cette théorie en cercles étroits (parmi les généticiens) est devenue connue sous le nom de «Hypothèse d'un marchand de fourrures juif». Cependant, de nouvelles recherches ont montré que les deux mutations n'ont rien de commun..

Dans les années 1960 et au début des années 1970, lorsque la base biochimique de la maladie de Tay-Sachs est devenue connue pour la première fois, la séquence ou la mutation à l'origine d'une maladie génétique n'a pas pu être déterminée avec précision, car les chercheurs de cette époque ne savaient pas encore à quel point le polymorphisme pouvait être commun.... La connaissance de cette époque reflète précisément «l'hypothèse d'un trafiquant de fourrures juif», car selon elle, une seule mutation peut se propager entre les populations. D'autres études ont montré que le CTS peut provoquer un grand nombre de mutations, chacune causant différentes formes de la maladie. C'est la CTS qui est devenue la première maladie génétique, qui a montré la possibilité d'un phénomène tel que l'hétérozygotie composée (combinée). Une telle connaissance solide est devenue disponible en raison du fait que XTS a été la première maladie à déterminer quel dépistage génétique a commencé à être largement utilisé..

Le phénomène même de l'hétérozygotie combinée explique diverses formes du trouble, dont l'apparition de la forme adulte de CTS. Potentiellement, la maladie peut résulter de l'héritage de deux copies mutées distinctes du gène HEXA, une de chaque parent. La forme infantile classique de CTS survient lorsqu'un enfant a hérité de ses deux parents des copies également mutées d'un gène, dont le dysfonctionnement provoque une inactivation complète du processus de clivage (biodégradation) des gangliosides. La forme adulte de XTS se produit par héritage de diverses mutations. Et malgré le fait qu'une personne puisse être hétérozygote, elle peut hériter de deux mutations différentes dans le gène HEXA, dont l'action combinée conduit à l'inactivation, à la modification ou à la diminution de l'activité de l'enzyme souhaitée. Si un patient possède au moins une copie du gène HEXA qui permet à l'hexosaminidase de remplir ses fonctions, le résultat est l'émergence d'une forme adulte de CTS.

Chez les porteurs hétérozygotes, c'est-à-dire chez les individus qui n'ont hérité que d'un seul allèle mutant, le niveau d'activité enzymatique est également quelque peu réduit, mais ils ne présentent aucun signe ou symptôme de la maladie. Bruce Korf explique pourquoi les porteurs de mutations récessives, en règle générale, ne développent pas de symptômes d'une maladie génétique: «La base biochimique de la domination des allèles de type sauvage sur les allèles mutants dans les maladies métaboliques congénitales peut être comprise en étudiant le processus de fonctionnement des protéines. Les enzymes sont des protéines qui catalysent les réactions chimiques, c'est-à-dire que seule une petite quantité d'une substance est nécessaire pour la mise en œuvre normale d'une réaction de catalyse. Si chez les individus homozygotes, le gène codant pour l'activité de l'enzyme est muté, cela conduit à une diminution de l'activité de l'enzyme ou à son absence du tout dans le corps, c'est-à-dire que cette personne présentera un phénotype anormal. Mais chez les individus hétérozygotes, le niveau d'activité enzymatique n'est pas inférieur à 50% du niveau normal, par l'expression (action) des allèles "de type sauvage". Cela suffit généralement pour éviter les perturbations phénotypiques. "

Diagnostique

L'amélioration des méthodes de test développées a permis aux neuropathologistes de diagnostiquer la maladie de Tay-Sachs et d'autres maladies neurologiques avec beaucoup plus de précision. Cependant, la maladie de Tay-Sachs est parfois mal diagnostiquée parce que les médecins ne savent pas s'il s'agit d'un type de trouble génétique commun aux Juifs ashkénazes..

Les patients atteints de cette maladie ont une tache maculaire «cerise», qui peut être facilement détectée par un médecin à l'aide d'un ophtalmoscope sur la rétine. Ce patch est la zone de la rétine qui grossit en raison de l'accumulation de gangliosides dans les cellules ganglionnaires rétiniennes environnantes (qui sont des neurones dans le système nerveux central). Ainsi, seule la tache maculaire cerise est la partie de la rétine qui offre une vision normale. L'analyse microscopique des neurones montre qu'ils sont étirés (gangliosides chargés) en raison d'une accumulation excessive de gangliosides. Sans l'utilisation de méthodes de diagnostic moléculaire, seules les taches maculaires de cerisier sont une caractéristique et un signe dans le diagnostic de toute gangliosidose.

Contrairement à certaines autres maladies de stockage lysosomal (par exemple, maladie de Gaucher, Neman-Pick, Sandhoff), l'hépatosplénomégalie n'est pas une caractéristique de la maladie de Tay-Sachs.

La journaliste Amanda Pazornik décrit l'expérience de la famille Arbogast: «Peyton était une belle fille - mais elle ne pouvait pas s'asseoir, se retourner, jouer avec ses jouets. De plus, les symptômes de Peyton se sont progressivement aggravés. Un bruit fort et incompréhensible lui fit peur. L'incapacité de coordonner les mouvements des muscles de la bouche et de la langue a provoqué des démangeaisons pendant les repas et entraîné une salivation excessive. " Comme aucun des parents de Peyton n'était juif, ses médecins ne soupçonnaient pas qu'elle était atteinte de la maladie de Tay-Sachs jusqu'à l'âge de 10 mois, lorsque l'ophtalmologiste a remarqué une macula de cerise dans ses yeux. Peyton est décédé en 2006 à l'âge de 3,5 ans. C'est une évolution caractéristique de la maladie. L'enfant devient de plus en plus «paresseux» en raison d'un développement neurodégénératif altéré et montre un réflexe excessif d'hyperacousie Le visage atteint devient de plus en plus léthargique et a des problèmes de prise alimentaire. La spasticité et les troubles du mouvement peuvent devenir visibles. Ce trouble est le plus courant chez les juifs ashkénazes.

La prévention

Dépistage

Le dépistage XTS est effectué de deux manières possibles:

  • Test de détection de porteur. Au cours de celle-ci, il est révélé si une personne non touchée par la maladie est porteuse d'une copie de la mutation. De nombreuses personnes qui souhaitent passer le test de porteur sont des couples à risque qui envisagent de fonder une famille. Certaines personnes et certains couples veulent se faire dépister parce qu'ils savent qu'ils ont une maladie génétique chez leurs ancêtres ou les membres de leur famille.
  • Les tests prénataux aident à déterminer si le fœtus a hérité de deux copies de gènes défectueuses, une de chaque parent. Lors de l'utilisation de ce diagnostic, en règle générale, la quantité d'informations sur les antécédents familiaux et les mutations (qui sont sûrement connues) est plus grande. Le test prénatal de XTS est généralement effectué si les deux parents ne peuvent être exclus comme porteurs possibles. Dans certains cas, le statut de la mère peut être connu, tandis que celui du père est soit inconnu, soit indisponible pour les tests. Ce test peut être réalisé en dosant l'activité de l'enzyme HEXA dans des cellules embryonnaires obtenues par biopsie chorionique ou amniocentèse. Si une mutation spécifique a été trouvée chez les deux parents, la recherche peut être rendue plus précise en utilisant des technologies d'analyse des mutations, à savoir la PCR (réaction en chaîne par polymérase, PCR).

Il existe deux approches techniques pour tester les mutations de Tay-Sachs. La première approche consiste à tester l'activité enzymatique, où le phénotype est testé au niveau moléculaire en mesurant le niveau d'activité enzymatique, tandis que l'analyse de mutation (la deuxième approche) teste directement le génotype, à la recherche de marqueurs génétiques connus. Comme pour toute recherche biomédicale, les deux approches sont caractérisées par des faux positifs et des faux négatifs. Les deux méthodes sont utilisées en parallèle, car le test d'activité enzymatique peut être modifié dans le cas de toutes les mutations, mais avec des résultats peu concluants, tandis que l'analyse des mutations fournit des résultats fiables, mais uniquement pour les mutations connues. Les antécédents familiaux peuvent être utilisés pour sélectionner une direction efficace pour les tests.

Le diagnostic prénatal et le diagnostic de la détection des porteurs par la détermination de l'activité enzymatique sont devenus disponibles dans les années 1970. L'analyse des mutations a été progressivement ajoutée à la liste des études après 1990 à mesure que le coût de la PCR diminuait. Au fil du temps, après l'augmentation de la base de mutation connue, l'analyse des mutations a commencé à jouer un rôle significatif..